XK体育官方·“头脑风暴会”聚焦代谢疾病领域最新药物研发动态

　　随着“健康中国2030规划纲要”的推进，慢病药物已成为医药研发的重点。其中，XK星空体育心血管、降血脂、减重药物研发更是成为了行业的热门赛道。日前，珠海横琴濠麦科技有限公司（下文简称”濠麦科技”)与研发客在珠海举办“头脑风暴会”，聚焦代谢疾病领域的临床需求、行业趋势以及最新药物研发动态。濠麦科技创始人龚元香女士热情洋溢的欢迎了到会的专家并介绍了“头脑风暴会”旨在大湾区搭建新药立项、研发沟通交流的平台。

　　来自北医三院药物临床试验机构副主任刘东阳研究员介绍了在糖尿病药物开发中，定量药理学模型引导的临床研究、数字模型引导的创新降糖药加速开发策略的挑战和数字模式在糖尿病治疗的进展与挑战。刘东阳教授阐述了定量药理学的定义、主要目标与作用，即提升创新药开发的效率与质量，并推动精准用药研究的进步。

　　他提出基于药动药效学虚拟人的研究可能是未来颠覆新药开发的新模式，定量药理学是其基础。他强调，定量药理学研究的核心问题在于如何增强模型的预测能力，以实现精确预测。

　　刘教授特别提到，近年来，美国FDA和国家药监局药审中心都大力提倡以MiDD（Model-informed Drug Development）即“模型引导的药物研发”，这是一种新药研发模式的重大转变。MIDD的核心原理是根据血药浓度（即暴露，PK）与疗效/安全性（即效应，PD）的对应数据建立PK-PD模型，再根据研究目的设置模拟条件，分析典型人群和亚组人群的暴露-效应关系，以替代难以获得的剂量-效应关系，从而建立药物有效性和安全性的证据链。

　　同时，针对糖尿病领域，刘教授课题组已经建立了第一代和第二代糖尿病药动学虚拟人，并建立了基于糖耐量试验数据准确估计胰岛素分泌能力和敏感性的模型方法，在国外基于胰岛细胞实验预测人体糖尿量试验和糖前试验的模型方法基础上进行创新，并介绍了FDA基于药效学系统模型豁免临床前动物实验、中美批准八因子伴随药物浓度预测软件的典型案例，预期未来十年可能是个体化给药时代，并推荐使用临床决策软件改善个体化给药效果，支持新药上市后“续命”。

　　最后，他勉励国内Biotech企业，在研发立项和管线优化时，一定要精耕细作，切不可贪多，不能盲目，舍就是得。“天下难事，必作于易；天下大事，必作于细。”刘教授最后用道德经这句话结束报告。

　　盛世泰科首席执行官余强博士拥有30年的小分子药物研发经验。他早年从北京大学化学系毕业后，远赴美国深造。2010年，余博士毅然回国并创办了专注于代谢类药物、肿瘤药物研发的创新型生物医药公司。对于代谢类药物的未来市场前景，余博士充满信心，他形象地将其比喻为一片浩瀚无垠的星辰大海，充满了无限的可能与希望。

　　他介绍了全球糖尿病市场持续增长，2030年将超万亿美元。国际糖尿病联盟（IDF）数据显示，2021年全球成人糖尿病患者人数5.366亿（患病率10.5%），推测2030 年全球成人糖尿病患者人数将增至6.427亿（+20%）。2021年全球糖尿病医疗支出约9,660亿美元。预计2030年用于糖尿病的医疗总支出将超出10,000亿美元。由于中国人的生活方式正在改变，糖尿病将引发严重的公共健康问题。

　　我国是全球糖尿病第一大国。2021年, 我国成人糖尿病患者人数约为1.4亿，位列世界第一。相较于血糖管理，并发症的预防、延缓和控制才是糖尿病治疗的重中之重。而糖尿病的慢性并发症包括大血管病变、微血管病变、周围神经病变及植物神经病变。

　　以大血管病变为例，糖尿病大血管病变主要累及心、脑等重要脏器血管，常见并发症包括心肌梗死、脑卒中等。独立于降糖效果之外,具有重要脏器保护效果的降糖药将更受到临床医师的青睐。

　　事实上，糖尿病的开发有悠久的历史。余博士介绍了DPP-4抑制剂的作用机理，糖尿病用药选择的临床研究，糖尿病用药选择比较。目前，DPP-4抑制剂包括利格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀以及西格列汀等，其口服利用度从30%-100%不等。

　　他介绍了盛世泰科的森格列汀研发背景和定位。FBDD的理论认为，许多药物靶点的活性口袋是由多个亚活性腔组成，由此能充分与靶点相结合。森格列汀也是基于这一原理研发而成，它与靶点充分结合，特异选择性强。临床前研究结果来看，森格列汀临床前数据优于目前全球同类最佳产品，这让他和国内的研究者十分欣喜。

　　2019年7月，森格列汀在DPP-4抑制剂领域开创了首个定量药理学模型，为新药临床研发模式注入了新的活力。通过这一模型，研究人员精确推算了给药12周、24周后HbA1c（糖化血红蛋白）的变化值，从而科学预测了森格列汀在3期临床试验中的最佳剂量。这使得森格列汀成为首个通过定量药理模型直接跨越2期，进入3期临床的品种。随着高血糖、高血压、高血脂等多种疾病共存的情况日益普遍，联合治疗的研发趋势愈发明显，森格列汀在这一领域的应用前景广阔。

　　上海海森生物医药首席医学官肖申博士介绍了心血管、肾脏和代谢性疾病新药临床开发及注册路径的讨论。他介绍了临床早期药物研发和注册要点分析，后期临床药物研发和注册要点分析，产品申报和风险获益评估。

　　在早期研发阶段，需要注意在IND会议期间与监管部门的沟通交流，早期剂量的确定，临床疗效的评估以及生物表记物的应用。到了晚期试验阶段，要密切监测和记录所有不良事件，选择合适的疗效评估指标，评估药物与其他常用药物的相互作用，收集关于药物长期疗效的数据，确保试验符合所有适用的法规、指南和伦理原则，确保数据的准确性、完整性和可追溯性等。

　　此外，肖申还阐述了代谢性疾病药物在临床试验中选择终点的考量，包括初步疗效评估（POC）、有效终点的确定、XK星空体育临床终点、替代终点、复合终点、病人直接报告的结果以及生物标记物的应用。

　　肖申博士在介绍心血管和肾病药物审批案例时，强调了FDA对新药审批的严格性。他提到4个被FDA拒批的例子，说明FDA会根据新药的风险与获益来评估，对慢性疾病药物的安全性要求尤其严格。FDA审批时注重药物安全性数据和改善患者临床质量的临床终点指标，并与同类药物比较。研发新药时需充分考虑患者特点和药物相互作用，选择恰当的临床终点指标以评估疗效和安全性。

　　联邦生物科技（横琴）有限公司项目负责人黄亮在介绍科学体重管理及药物开发时，强调了肥胖症全球发病率的增长趋势，特别是中国随着经济发展，肥胖发病率也在逐年增高。肥胖更与多种严重疾病如2型糖尿病、高血压、血脂异常、动脉硬化等血管疾病紧密相关，对人们的健康构成了严重威胁。

　　在中国，肥胖症的临床需求尚未得到完全满足，已有300多个新药在增长以满足这一需求。在肥胖适应症终点开发药物的临床结果横向对比中，专家们正在寻求更有效、更安全的治疗方法。

　　联邦制药在体重管理药物开发方面，提出了未来新一代药物的开发方向。这些新药将致力于实现更大减重效果，更好地保持肌肉质量。他们正在研发GLP-1RA类药物的口服给药形式，以提供更便捷、更长效的治疗方案。

　　第一代GLP-1以氨基酸序列修饰为主；第二代引入脂肪酸，融合蛋白，PEG化，微球，实现1周给药1次突破

　　；第三代抗体偶联多肽、抗体融合多肽，原子层沉积涂层颗粒控释，达到1月给药1次目标。

　　新剂型和给药方式：微针XK体育官方、吸入等新剂型的研发，以及口服药物的研发，旨在提高患者的用药体验，提高顺应性。

　　多靶点方向：在药物设计上，除了针对GLP-1本身，还围绕其他靶点进行开发，以提高疗效或拓展新适应症，如NASH、AD、肾病、心衰等。

　　联用/复方策略：通过与其他药物的联用或复方，实现减脂增肌的效果，同时降低不良反应。

　　2023年年底，阿斯利康以1.85亿美元首付款+18.25亿美元里程碑付款获得诚益生物的ECC5004中国以外开发和商业化权利，引爆了GLP-1口服小分子广泛关注。虞忠认为2018年中外制药Orforglipron专利WO2018056453的公开，辉瑞Danuglipron专利WO2018109607的公开，礼来以5000万美元首付款+里程碑付款获得中外制药的OWL833(Orforglipron)全球开发和商业化权利，全球GLP-1小分子专利2018年申请量的突然爆发等一系列事件的发生预示着2018年是口服GLP-1小分子follow最佳布局时机。2023年下半年礼来以19.25亿美元收购Versanis公司ActRIIA/B单抗Bimagrumab，2024年礼来、安进等1.7亿美元投资BioAge Labs用于Azelaprag与替尔泊肽联合用于治疗肥胖症的2期试验预示着针对减脂增肌这一临床痛点全球研发热潮的到来。

　　，中国从2020年开始GLP-1专利迅猛爆发，2023年已超过美国。从剂型角度来看，口服和注射GLP-1专利申请各有千秋。靶点组合来看，GLP-1/GIP、GLP-1/GCG、GLP-1/GCG/GIP持续保持较高专利申请热度，GLP-1/PYY、GLP-1/secretin近几年增长迅速，值得关注。从机构专利申请来看，Gasherbrum Bio可能是最近几年新进入者中潜在的值得关注的机构。

　　与会专家针对临床需求、靶点发现与作用机制所面临的挑战进行了深入讨论，普遍认为，满足临床需求是新药研发的首要任务。针对靶点发现与作用机制面临的挑战，专家们建议结合基因组学、蛋白质组学等前沿技术，深入挖掘潜在的疾病治疗靶点。同时，还要关注靶点的特异性、亲和力和药物分子设计等方面，以提高药物治疗效果和降低副作用。

　　针对降糖药不能进入医保的支付问题，与会专家提出了可能的解决方案。首先，要清晰定义将肥胖及并发症定位为疾病，这样就有可能进入医保。其次，探索与商业保险机构的合作，为患者提供更多的支付选择。此外，还能通过优化药品价格形成机制，降低药品价格，提高患者用药的可及性。

　　最后，横琴粤澳深度合作区大健康生物医药产业协会秘书长高进介绍了珠海与横琴的生物医药产业发展与鼓励政策。他说，珠海凭借其深厚的医药产业背景，在生物医药领域取得显著进展。横琴粤澳深度合作区经济发展局出台了支持生物医药大健康产业高质量发展的若干措施，提供高额研发支持和人才引进政策。通过10数年发展，珠海与横琴市在生物医药领域取得长足进步。

　　今年3月23日 ，横琴粤澳深度合作区大健康生物医药产业协会正式成立，这是一个在横琴粤澳深度合作区内积极推动大健康生物医药产业发展的非营利性社会组织，通过搭建协作平台、开展行业指导和技术交流等活动，为大健康产业的协调有序发展提供重要支持。

　　今年1月，横琴粤澳深度合作区经济发展局出台了《横琴粤澳深度合作区支持生物医药大健康产业高质量发展的若干措施实施细则》。该细则对生物制品和化学创新药研发给予高达40%的费用支持，并对完成临床试验和获得药品注册证书的药品给予最高达9400万元的补贴。

　　4月15日，《珠海市促进生物医药与健康产业高质量发展若干措施（征求意见稿）》同样采取资金支持措施，重点培育壮大生物医药与健康产业集群。政策将对化学药品1-2类、生物制品（按药品管理的诊断试剂除外）、中药（中药创新药、中药改良型新药），根据研发各阶段成果给予奖励。对完成1、2、3期临床试验阶段（完成关键性临床试验可根据实际情况判定视为完成 1、2或3期临床），分别给予最高300万元、500万元和1000万元一次性奖励。

　　高进说，未来珠海生物医药产业将细分化定位，在横琴地区，重点发展小而美、附加值高的产品，如合成生物学等。通过政府大力支持和，珠海生物医药产业有望在大湾区乃至全国范围内实现更高水平发展。

　　与会者表示，通过“头脑风暴会”，大家获得了许多聚焦代谢疾病领域新药创新思路和解决方案。未来还会有更多议题举行。